El papel de la membrana mitocondrial externa en el control del metabolismo energético celular

Abstract

Hasta 95 % de la energía en las células eucariotas se produce en las mitocondrias, las cuales se componen de dos membranas, la interna y la externa. La principal función de la membrana interna es la fosforilación oxidativa. El trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP) y el fosfato de creatina, producidos en las mitocondrias, se transfieren al citosol atravesando la membrana mitocondrial externa, básicamente a través de las porinas (voltagedependent anion cannel, VDAC). Dado que los mecanismos de generación del potencial eléctrico en esta membrana se desconocen, generalmente se asume que la compuerta eléctrica de los VDAC siempre está abierta. Sin embargo, el potencial de la membrana mitocondrial externa puede generarse de manera dependiente del metabolismo energético celular mediante diversos mecanismos. La generación de dicho potencial mediante los complejos VDAC-hexocinasa en las células cancerígenas, o la oxidación directa del NADH citosólico en las mitocondrias de la levadura Saccharomyces cerevisiae permiten explicar los efectos de Crabtree y Warburg como una supresión eléctrica de las mitocondrias. Según el modelo desarrollado, la prevención de la formación de los complejos VDAC-hexocinasa por acción de algunos factores podría causar efectos anti-Warburg y anticancerígenos. Además, este potencial positivo generado por los complejos VDAC-creatina-cinasa podría proteger las mitocondrias de los cardiomiocitos y de otras células frente a los niveles tóxicos de calcio en el citosol. Los mecanismos propuestos de generación del potencial de la membrana dependiente del metabolismo energético celular, sugieren que las propiedades eléctricas del VDAC tienen un papel importante en varios procesos fisiológicos y patofisiológicos.

Up to 95% of the energy in the eukaryotic cells is produced in the mitochondria, which are composed of two membranes, internal and external. The main function of the inner membrane is the oxidative phosphorylation. ATP and/or phosphocreatine produced in mitochondria are transferred to the cytosol across the mitochondrial outer membrane, mainly through the porins (voltage-dependent anion channel, VDAC). As the mechanisms of generation of the electrical potential on this membrane are not known, it is generally assumed that the VDAC electric gate is always open. However, the outer membrane potential (OMP) of mitochondria may be generated by various mechanisms in a manner dependent on the cell energy metabolism. OMP generation by the VDAChexokinase complexes in cancer cells, or by the direct oxidation of cytosolic NADH in the mitochondria of the yeast Saccharomyces cerevisiae, may explain the Crabtree and Warburg effects as an electrical suppression of mitochondria. According to the model developed, the prevention of the formation of the VDAC-hexokinase complexes may result in anti- Warburg and anti-cancer effects. In addition, the generation of the positive OMP by the VDAC-creatine kinase complexes could protect mitochondria in cardiomyocytes and other cells against toxic levels of cytosolic calcium. The mechanisms proposed for OMP generation dependent on the cell energymetabolism suggest that the VDAC electrical properties play an important role in various physiological and pathophysiological processes.