Estrogens inhibit mycelium-to-y east transformation in the fungus paracoccidioides brasiliensis: implications for resistance of pernales to paracoccidioidomycosis

Abstract

Evidence that disease due to the thermally dimorphic fungus Paracoccidioides brasiliensis occurs post-puberty predominantly in males led us to hypothesize that hormonal factors critically affect its pathogenesis. We show here that estrogens inhibit mycelial- to yeast-form transformation of P. brasiliensis in vitro. Transformation of three isolates was inhibited to 71, 33, and 19% of the control values in the presence of 10(-10), 10(-8), and 10(-6) M 17 beta-estradiol, respectively. The synthetic estrogen diethylstilbestrol was active but less potent than estradiol, whereas testosterone, 17 alpha-estradiol, tamoxifen, and corticosterone were inactive. This function was specifically inhibited, since yeast-to-mycelium transformation, yeast growth, and yeast reproduction by budding were unaffected by 17 beta-estradiol. Of note is the fact that mycelium-to-yeast transformation occurs as the first step in vivo in the establishment of infection. The cytosol of the three isolates studied possesses a steroid-binding protein which has high affinity for 17 beta-estradiol. We believe that this binding protein represents a P. brasiliensis hormone receptor which can also recognize mammalian estrogens. We hypothesize that the ability of estrogen to decrease or delay mycelium-to-yeast transformation at the initial site of infection contributes to or is responsible for the marked resistance of females, and that the binder described is the molecular site of action.

La evidencia de que la enfermedad debida al hongo térmicamente dimórfico Paracoccidioides brasiliensis ocurre después de la pubertad predominantemente en los machos, nos llevó a plantear la hipótesis de que los factores hormonales afectan críticamente su patogenia. Mostramos aquí que los estrógenos inhiben la transformación de forma de micelio a levadura de P. brasiliensis in vitro. La transformación de tres aislamientos se inhibió al 71, 33 y 19% de los valores de control en presencia de 10 (-10), 10 (-8) y 10 (-6) M 17 beta-estradiol, respectivamente. El dietilestilbestrol estrógeno sintético fue activo pero menos potente que el estradiol, mientras que la testosterona, el 17 alfa-estradiol, el tamoxifeno y la corticosterona fueron inactivos. Esta función se inhibió específicamente, ya que la transformación de levadura en micelio, el crecimiento de la levadura y la reproducción de la levadura por gemación no se vieron afectados por el 17 beta-estradiol. Es de destacar el hecho de que la transformación de micelio en levadura ocurre como el primer paso in vivo en el establecimiento de la infección. El citosol de los tres aislados estudiados posee una proteína de unión a esteroides que tiene una alta afinidad por el 17 beta-estradiol. Creemos que esta proteína de unión representa un receptor de hormonas de P. brasiliensis que también puede reconocer los estrógenos de mamíferos. Presumimos que la capacidad del estrógeno para disminuir o retrasar la transformación del micelio en levadura en el sitio inicial de la infección contribuye o es responsable de la marcada resistencia de las hembras, y que el aglutinante descrito es el sitio de acción molecular.